【2022 ASCO-GI】陈晓琦教授：安罗替尼联合或不联合PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞癌，疗效与安全性双收

               

陈晓琦

副主任医师,硕士生导师、肿瘤学博士、中医内科专业博士后
河南中医药大学第一附属医院国家（肝病）区域诊疗中心教学部主任，脾胃肝胆一病区副主任
意大利那不勒斯国家肿瘤中心Pascale（IRRCS）访问学者
郑州市人才专家库专家
主持国家自然科学基金青年项目1项，中国博士后面上项目1项，河南省科技厅科技攻关项目1项，河南省教育厅高等教育重点科研项目1项，河南省中医管理局重点专项课题3项
以第一发明人获得国家发明专利授权3项，发表学术论文30余篇，其中以第一及通讯作者发表SCI论文11篇

陈晓琦教授：中国是肝癌大国，肝癌发病率和死亡率高居前列，2020年我国肝癌的新发和死亡病例数约占全世界的一半。传统治疗对原发性肝癌患者的预后不佳，创新药物的开发和探索则有望极大地缓解患者和国家的肿瘤负担。近年来，小分子抗血管生成药物、PD-1免疫检查点抑制剂及其为基础的靶免联合治疗方案在原发性肝癌患者的治疗中扮演了重要角色。

安罗替尼作为我国自主研发的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR及c-Kit等多个血管生成相关激酶及肿瘤生长相关激酶的活性，从而抑制肿瘤血管生长及肿瘤细胞增殖。目前，安罗替尼已在国内上市，获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌的治疗。此外，安罗替尼在晚期原发性肝癌的一线和二线治疗中也有多方面的布局和探索，如ALTER-0802、ALTER-H003等研究取得了诸多成果。然而，现阶段安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗原发性肝癌的真实世界证据仍然较少，因此，为了探索真实世界中安罗替尼联合或是不联合PD-1抑制剂治疗晚期原发性肝癌的疗效和安全性，我们开展了这项真实世界研究。

陈晓琦教授：这项研究入组的患者为至少接受2个周期安罗替尼治疗的晚期原发性肝癌患者，总结其临床疗效和生存数据，回顾性记录不良事件。根据RECIST v1.1标准，通过CT评估肿瘤缓解。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。

研究纳入了2019年7月至2021年5月期间筛选的28例合格患者，其中安罗替尼一线治疗12例，二线治疗9例，三线及以上治疗7例。在最佳总体疗效评估中，有5例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），13例疾病稳定（SD），7例疾病进展（PD），1例NE；ORR为25%，DCR为71.4%。至数据截止日，15例的患者因疾病进展停止治疗，初步预后结果表明，28例患者的中位PFS为4.93个月，中位OS为13.21个月。具体而言，14例患者联合PD-1抑制剂治疗，ORR为28.6%，DCR为71.4%，其余14例患者未接受PD-1抑制剂治疗，ORR为21.4%，DCR为71.4%。安全性结果提示，最常见的药物相关不良事件为食欲减退、疲乏、血小板减少、高血压、腹泻、贫血、手足综合征、蛋白尿和出血，常见的3级不良事件为出血，发生率为10.7%。

基于该研究结果我们看到，在真实世界中，安罗替尼相关方案治疗晚期原发性肝癌表现出了较好的疗效，不良事件可控，说明安罗替尼无论单药或是与PD-1抑制剂联合均表现出了抗肿瘤潜力，同时进一步验证了安罗替尼的疗效与安全性，为临床治疗和研究开展提供了循证医学证据和更多探索方向。近年来，抗血管生成药物仍然是肝癌治疗的基石，而联合治疗有望进一步提高疗效，如抗血管生成药物与免疫、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）以及放疗的联合等均颇具前景，我们也期待安罗替尼在原发性肝癌治疗中的不断探索，为中国肝癌患者带来更多的利好。

陈晓琦教授：肝癌的发病机制非常复杂，其是一个多基因参与、多阶段演变的过程，甚至在同一例患者、同一个时间、同一个脏器都可能存在两类性质不同的疾病，即肝癌的高度异质性。因此，不能依靠单一的某个药物解决所有问题。在临床治疗中，绝大多数肝癌患者存在基础肝病，包括肝炎、肝硬化、肝功能障碍和相关并发症等；而对于基础肝病的诊断、治疗和控制是非常重要的。因此，目前肝癌的治疗特别提倡多学科合作、多种治疗方法结合、多种药物有计划且合理地联合或者序贯治疗，全程管理有助于提高临床疗效。在临床应用中，患者的依从性和耐受性是我们特别关注的。在用药过程中，做好患者的观察与沟通，尽量降低停药和减药的发生率，同时快速有效地控制不良反应的发生，将在长期用药过程中为患者带来更多的获益。在安罗替尼的临床用药中我们体会到，安罗替尼副作用小，性价比高，且具有口服用药的便利优势，患者的接受度更高。此外，联合治疗领域的探索需要通过相关的临床研究积累循证医学证据，包括目前聚焦在抗血管生成联合局部治疗或者联合免疫治疗的相关研究等，都可以发掘药物的最大潜力。

我们有很多患者通过该治疗方案获得了长生存。例如，一例“既往乙肝肝硬化，肝区疼痛为主诉入院”的患者，入院时查CT提示肝右叶巨大占位性病变，合并门脉癌栓、肝功能异常，给予口服安罗替尼联合PD-1抑制剂抗肿瘤治疗，用药4个周期后癌栓退缩，肿瘤内液化坏死，给予TACE局部治疗后，继续靶免联合治疗，疗效评价达到CR，PFS达20个月。我们有理由相信，肝癌病情之所以进展较快，血管生成在其中的作用至关重要，局部联合全身治疗的全程管理模式可以为患者带来更多生存获益。

安罗替尼在原发性肝癌治疗中，无论一线治疗还是二线治疗，均展现出了抗肿瘤前景，且安全性可控，耐受性良好。临床医学的重大突破有赖于基础医学的重大突破，因此，目前的临床研究已经与基础研究紧密结合。本次ASCO-GI大会上公布的摘要主要为临床研究，但大家可以看到，现阶段的临床治疗与研究对于临床医生的要求已越来越高。总体而言，人类在克服肿瘤的道路上在一步步前进。